痛焦虑的神经回路及其机制研究进展

作者：宁波市第二医院一科（卢渡、陈骏萍）；杭州第一人民医院一科（孙建良）；杭州妇产一科医院一科（肖纯）

疼不止是一种蒂诺的主观体验每一次，包括不止就让象看出溶剂和不止心态溶剂，同一时间者负责字节和就让像疼不止诱发的属性（诱发的性质、强度及右方等），后者负责字节疼不止诱发所引致的负性心态（痛恨、焦躁、愤怒以及迫切就让终止疼不止诱发的愿望等）。不止就让象看出溶剂的学术研究已经获得了长足的实质性，但不止心态溶剂的学术研究相对滞后。越发多的学术研究证据指出，慢性疼不止病患者所经受的不止心态煎熬比疼不止本身要更为严重，并且疼不止引致的负性心态常可日后连带病患者的疼不止就让像，使病患者饱受障碍者双重煎熬。本文相结合文献拟就不止心态的神经细胞元可借神经细胞回路及其选择性作一有系统。

1同一时间扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC）

ACC位于同一时间囟临近，紧邻下腹部下部面，在立体本体上看出带状的特征。在鉴定本体上，ACC与其他诸多里枢核团存有非常需要或间接的纤维联系，如神经细胞、脑部、海马及皮质的其他七区域。在动态上，大量学术研究得出结论ACC投身于情感适度、动机过渡到、愤怒清醒过渡到、抗生素成瘾、自主神经细胞动态适度等一系列复杂生理每一次的可借。

临床学术研究找到，手术切除ACC可以缓解病患者的不止负性心态，如焦躁、愤怒及反复无常单纯等。大量类动物检验结果同样背书ACC投身于疼不止心态的可借:损毁ACC在缓解类动物急性疼不止化学反应的同时，还可削减类动物的不止觉痛恨化学反应。神经细胞放大镜和和光生理学术研究找到，肺脏的敏感性诱发可减小人体ACC里神经细胞细胞会的级联，且其往往与舰载机所就让像到的不止负性心态往往呈正方面。上述学术研究以外定时，ACC投身于不止方面负性心态的里枢可借每一次。

现有的学术研究证据指出，就让象作用于路中里神经细胞细胞会的适应能力是慢性疼不止引致与延续的极其关键性选择性，可发生于骨骼肌的各个水平，包括肺脏就让象神经细胞、神经细胞和高位里枢。级联，特别是GABA在ACC神经细胞细胞会发送至和波形东南侧理每一次里具关键性主导作用。基因表达阻塞小鼠ACC内N-酮-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）基因表达可很大削减足底口服甲醛可借的状况性右方不对行为（formalin-induced conditioned place oidance，F-CPA），并减缓ACC知觉c-fos的表示，而阻塞α-羟基-3-羟基-5-酮-4-异恶唑丙二酸基因表达或海人藻酸基因表达则没这样的效果。因此，ACC内GABA能神经细胞细胞会发送至通过NMDA基因表达的酪氨酸投身于不止方面负性心态化学反应的过渡到与可借。

日后学术研究指出，NMDA基因表达酪氨酸后耦联激活环羟基酪氨酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）化学反应元件相结合抗原，后者经cAMP/抗原丝氨酸A和胞外波形适度丝氨酸适度的表示，的表示与不止方面的心态化学反应等非常需要方面。此外，肺脏慢性炎性不止可引致ACC内两种NMDA基因表达非近似于（NR2A和NR2B）大幅提高，易化神经细胞细胞会发送至每一次从而大幅提高ACC内神经细胞细胞会的级联，定时NR2A和NR2B非近似于以外投身于不止觉方面负性心态的过渡到和延续每一次。

之同一时间学术研究得出结论，肺脏敏感性诱发引致的神经细胞背角丝裂原酪氨酸抗原丝氨酸（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的激活在里枢敏化及病信念疼不止的引致和延续里具关键性的主导作用。鉴于此，Cao等曾于观察了MAPK家系里胞外波形适度丝氨酸（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2和p38MAPK在不止痛恨心态可借里的主导作用：小鼠足底口服甲醛可借ACC知觉ERK1/2和P38MAPK的酪氨酸表示大幅提高，ACC口服ERK1/2或P38MAPK类似物可剂量依赖性地削减甲醛可借的状况右方不对行为。MAPK家系里另外两个成员（c-Jun羟基一端丝氨酸和ERK5）是否同样投身于了ACC知觉对不止痛恨心态的可借，只能日后的学术研究加以得出结论。

抗原丝氨酸（protein kinase M zeta，PKMζ是非近似于抗原丝氨酸C非近似于。类似于其他抗原丝氨酸C非近似于，PKMζ仅具近似于抗原丝氨酸C氨基一端的催化本体域，缺乏具自身抑止主导作用的羟基一端适度本体域，因此，PKMζ—经衍生物即具丝氨酸活性在疼不止领域，简介学术研究找到ACC微量口服PKM（基因表达类似物zeta骗质子化抑止氨基酸可抑止中耳炎诱发的ACC神经细胞细胞会长时程大幅提高的延续和有所改善自嘲信念疼不止所引致的不止痛恨心态。因此，PKMζ在ACC神经细胞细胞会神经细胞细胞会适应能力和不止心态延续每一次里起着至关关键性的主导作用，其具体情况选择性确实与ACC神经细胞细胞会神经细胞细胞会后膜上GABA基因表达1的填入有关。

此外，除了神经细胞细胞会，ACC知觉里海绵细胞会及其酪氨酸后所囚禁的增生位点确实也投身于了不止负性心态的过渡到每一次，简介的一项临床学术研究近期，自嘲信念疼不止病患者给予小海绵细胞会类似物卡纳环素需要必需缓解持续性疼不止所引致的负性心态，这一主导作用是否与ACC知觉海绵细胞会的活性变异方面，许多人日后学术研究。

2脑部

脑部又称杏仁复合体，是边缘系统的一个关键性核团，包括基底前端核（basolateral amygdaloid nucleus，BLA）和里央脑部（central amygdaloid nucleus，CeA）。大量学术研究已经得出结论脑部不仅投身于清醒的过渡到、行为的引致和自主神经细胞动态适度，同时也是舰载机的心态导入里枢，负责将来自内外自然环境的就让象的资讯在下精神水平导入成心态化学反应的初始驱动，进而感应到皮质、下神经细胞及心肌诸核团，过渡到精神水平的情感以及双眼和皮肉的心态化学反应。

近期，越发多的证据背书脑部投身于不止心态溶剂的字节和调制每一次。和光生理学术研究近期，敏感性诱发可激活脑部神经细胞细胞会。动态磁共振学术研究指出，脑部神经细胞细胞会的级联可因疼不止诱发而引致变异。类动物检验更日后揭示了脑部对不止心态的资讯的导入选择性。当将足底口服甲醛作为有机物双眼敏感性诱发时，可减小BLA东南侧c-fos mRNA的表示，而CeA东南侧却无显着减小显然，膀胱内口服碳酸引致有机物皮肉敏感性诱发却仅可借CeA东南侧的c-fosmRNA表示减小。

这一结果定时，类似性质的疼不止诱发主导作用于类似的脑部核团。日后深人学术研究找到，单侧口服级联有机物受损BLA或CeA以外显着抑止F-CPA的过渡到，即不止痛恨心态的过渡到。但是，仅仅受损CeA却不能抑止膀胱内口服碳酸可借的状况性右方不对。据此统计分析，双眼性不止痛恨的资讯自神经细胞背角中叶，经由前端神经细胞发送至至里脑（如SI七区、sII七区及岛叶皮质七区），导入东南侧理完毕后驶离BLA，再经过CeA完毕不止心态的资讯的导入东南侧理每一次。另一方面，皮肉性不止痛恨的资讯的作用于主要通过神经细胞-臂旁核-脑部敏感性就让像路中或孤束核-CeA路中非常需要与CeA相连，但与BLA无非常需要联系。

目同一时间认为，脑部神经细胞细胞会神经细胞细胞会适应能力的彻底改变是慢性疼不止诱发负性心态化学反应的主要选择性。在多种类似模式里，脑部以外看出高度的适应能力，如高频和光诱发、抗生素可借诱发及行为引致的长期神经细胞细胞会发送至的彻底改变。在小鼠类风湿性数学方法里，疼不止可借痛恨行为再次出现的同时，BLA神经细胞细胞会发生以下彻底改变：GABA能神经细胞细胞会发送至大幅提高、动作和光位发放率增高、神经细胞细胞会后和光位峰阈值减缓。这些变异定时，肺脏炎性不止可引致BLA神经细胞细胞会神经细胞细胞会发送至的大幅提高。日后学术研究找到，抑止BLAGABA能神经细胞细胞会发送至很大缓解检验类动物的不止痛恨神经细胞科发挥。CeA神经细胞细胞会在慢性疼不止稳定状态时同样可发生适应能力变异。

代谢性GABA基因表达1/5基因表达对乙酰羟基酚及代谢性GABA基因表达5选择性对乙酰羟基酚以外可大幅提高正常类动物CeA神经细胞细胞会对敏感性诱发的化学反应。另外，类风湿性小鼠CeA口服代谢性GABA基因表达1/5基因表达对乙酰羟基酚可易化疼不止化学反应，而口服代谢性GABA基因表达5的选择性对乙酰羟基酚则无该易化不稳定性。代谢性GABA基因表达1-HT对正常类动物CeA神经细胞细胞会对疼不止诱发的化学反应无显着主导作用，却可以减缓类风湿性类动物神经细胞细胞会的级联。因此，代谢性GABA基因表达1动态的彻底改变投身于了CeA神经细胞细胞会的里枢敏化每一次。

3终纹床核（bed nucleus of the striaterminalis，BNST）

BNST是边缘系统关键性本体之一，投身于内分泌、皮肉户外活动、应激化学反应以及等多种生理户外活动的适度。病理学学术研究指出，BNST非常需要或间接调拨神经细胞背角、下神经细胞腹下部及脑部的敏感性就让像的资讯中叶，定时BNST确实投身于不止心态的资讯的东南侧理。Deyama等[25]通过核团受损和CPA检验找到，单侧受损BNST很大抑止FCPA和碳酸可借的状况性右方不对，但是却非常直接影响甲醛和碳酸所引致的疼不止神经细胞科发挥，即BNST在不止心态的过渡到每一次里起关键性主导作用，但是非常投身于不止就让象的过渡到。

BNST特别是腹侧部分（vBNST），密集地分布着GABA组织胺能神经细胞。Fendt等的学术研究找到，小鼠曝露于兔子臭味的自然环境里，可减小GABA组织胺的囚禁，而BNST核团口服α2组织胺基因表达对乙酰羟基酚蜂蜜定需要抑止这一内分泌囚禁每一次，同时缓解小鼠兔子臭味曝露所引致的愤怒僵直神经细胞科发挥。此外，Delfs等报道，受损或者vBNST核团口服α2组织胺基因表达对乙酰羟基酚以外能削减抗生素戒断肇因的状况右方不对行为，定时vBNST东南侧的GABA组织胺发送至对于负性心态（如愤怒、焦躁和痛恨心态）的适度至关关键性。

学术研究指出，vBNST上GABA组织胺能神经细胞递质的发送至通过β组织胺基因表达主导作用于F-CPA及碳酸可借的状况性右方不对。在体微肾脏检验找到，小鼠足底口服甲醛或膀胱内口服碳酸以外可引致vBNST上胞外GABA组织胺水平急剧下降；vBNST口服β组织胺基因表达高田抗剂吲哚吗洛尔可剂量依赖性性地缓解状况右方不对行为，但是对疼不止就让象神经细胞科发挥无显着直接影响。这一学术研究结果定时，β组织胺基因表达介导的vBNSTGABA组织胺发送至减小是不止方面负性心态引致与延续的关键性选择性之一。鉴于β组织胺基因表达可与酪氨酸酸环化酶相结合从而激活抗原丝氨酸A，那么β组织胺基因表达-抗原丝氨酸A波形路中是否投身于不止心态的可借每一次?Deyama等学术研究指出，vBNST口服基因表达抗原丝氨酸A类似物——Rp-cAMPS可逆转vBNST口服异丙组织胺和足底口服甲醛肇因的状况性右方不对行为，定时vBNST上抗原丝氨酸A的酪氨酸确实通过减小β组织胺能递质的囚禁投身于不止方面负性心态的可借。

4其他知觉

里脑导水管周围白质（periaqueductal gray，PAG）是里枢内源性不止觉调制系统里起核心主导作用的核团，东南侧在承上启下的极其关键性部位。此外，另有学术研究指出，PAG也是里枢骨骼肌里指派防御化学反应和负性心态可借的关键性部位。PAG广泛地调拨来自于边缘系统的神经细胞感应，如CeA、下部同一时间额叶皮质等，并且PAG还发出神经细胞感应至神经细胞神经细胞细胞会从而可借愤怒、痛恨等心态的神经细胞科表示。Carrive等[則的学术研究指出，东南侧于状况性愤怒稳定状态时，小鼠PAG腹前端七区里Fos抗原阳性表示数量很大减小。此外，另有学术研究找到PAG神经细胞细胞会在疼不止引致的负性心态稳定状态下亦可大量激活，Lei等通过F-CPA检验找到当小鼠东南侧于不止觉诱发状况性冗余的自然环境里时，PAG里Fos抗原表示很大减小。近期一项有系统回顾统计分析也日后得出结论，PAG是不止方面负性心态可借网络系统里的关键性一环。我们的简介学术研究结果定时，PAG口服zeta骗质子化抑止氨基酸需要必需缓解甲醛不止方面的痛恨心态，但是鉴于zeta骗质子化抑止氨基酸的抗生素靶点目同一时间尚存有非议，其具体情况选择性尚需日后学术研究。

下部神经细胞神经细胞细胞会接受来自于神经细胞背角的神经细胞感应，敏感性就让像的资讯可自神经细胞背角经由神经细胞神经细胞束传至下部神经细胞，随后感应至皮质本体，如ACC。借助于状况右方不对检验，学术研究人员找到，单侧受损下部神经细胞可缓解膀胱内口服碳酸肇因的疼不止就让象，但是对状况右方不对行为并无很大直接影响，即下部神经细胞非常投身于不止心态的过渡到和延续。

Jiang等近期学术研究了另外两个关键性知觉——同一时间边缘皮质和下边缘皮质是否投身于了F-CPA的过渡到，近期同一时间边缘皮质在不止痛恨心态过渡到每一次里起到了关键性的主导作用。

5总结

综上所述，慢性疼不止常伴随着心理、心态障碍，不止负性心态给病患者引致的障碍者伤害不算疼不止本身更为严重。以往对疼不止的学术研究全都围绕不止就让象看出的资讯的发送至和可借，而对于不止心态的学术研究实质性相对缓慢。鉴于神经细胞元的各个知觉之间存有不止就让象和不止心态的两者之间分工与两者之间联系，学术研究不止方面负性心态的里枢可借神经细胞网络及其具体情况分子选择性对于慢性疼不止的治疗和病患者家庭质量的有所改善具关键性普遍性。